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数学院等通过调控网络数学建模揭示干细胞分化

2019-05-03 19:16

  作为国家在科学技术方面的最高学术机构和全国自然科学与高新技术的综合研究与发展中心,建院以来,中国科学院时刻牢记使命,与科学共进,与祖国同行,以国家富强、人民幸福为己任,人才辈出,硕果累累,为我国科技进步、经济社会发展和国家安全做出了不可替代的重要贡献。

  中国科学技术大学(简称“中科大”)于1958年由中国科学院创建于北京,1970年学校迁至安徽省合肥市。中科大坚持“全院办校、所系结合”的办学方针,是一所以前沿科学和高新技术为主、兼有特色管理与人文学科的研究型大学。

  中国科学院大学(简称“国科大”)始建于1978年,其前身为中国科学院研究生院,2012年更名为中国科学院大学。国科大实行“科教融合”的办学体制,与中国科学院直属研究机构在管理体制、师资队伍、培养体系、科研工作等方面共有、共治、共享、共赢,是一所以研究生教育为主的独具特色的研究型大学。

  上海科技大学(简称“上科大”),由上海市人民政府与中国科学院共同举办、共同建设,2013年经教育部正式批准。上科大秉持“服务国家发展战略,培养创新创业人才”的办学方针,实现科技与教育、科教与产业、科教与创业的融合,是一所小规模、高水平、国际化的研究型、创新型大学。

  Cell Stem Cell)在线发表了由中国科学院数学与系统科学研究院和美国斯坦福大学科研人员合作的干细胞分化的基因调控网络建模成果。这一成果提出了利用匹配的基因表达和染色质可及性数据刻画转录因子和调控元件结合调控下游基因表达的数学模型,构建了描绘细胞状态转化的染色质调控网络,通过网络分析鉴定出TFAP2C和p63分别为表面外胚层起始和角质形成细胞成熟的关键因子,并揭示了谱系定型过程中TFAP2C-p63对表观遗传转换的反馈调节机制。

  干细胞为人类疾病治疗带来了希望,然而如美国国家卫生研究院国立普通医学科学研究所干细胞生物学基金监管人Marion Zatz说:“干细胞研究中面临的最大挑战之一就是如何调控干细胞转变为一种特异的细胞类型”。针对这一重要的科学问题,数学院研究员王勇与斯坦福大学统计系教授WingHungWong、医学院皮肤系教授Anthony Oro、Howard Chang、博士李令杰等紧密合作,设计实验获取了从全能性干细胞向表皮角质细胞分化期间匹配的染色质可及性和基因表达时间序列数据,提出了针对转录因子-可及调控元件-靶基因三元组的网络推断模型,揭示了干细胞分化过程中的两个关键的过渡期:表面外胚层起始阶段和角质形成细胞成熟阶段,并分别将TFAP2C和p63鉴定为谱系起始和成熟的关键转录因子。通过功能实验发现TFAP2C而非p63足以启动表面外胚层分化,TFAP2C启动的祖细胞能够成熟为功能性角质形成细胞。机制上,TFAP2C引发表面外胚层染色质状态变化并诱导p63表达,从而允许成熟因子p63正向自动调节其表达并关闭TFAP2C早期启动的部分原始基因,推动分化过程的完成。该工作提供了一个总体建模框架来推断控制染色质状态转换的调控网络,有望促进未来再生医学的进步。

  王勇长期关注对基因表达水平进行精准控制的调控网络的数学建模,之前与合作者发展了转录因子TF、染色质调控因子CR和调控元件RE相互作用网络推断的新方法PECA。PECA重点对转录调控的三个关键环节进行建模:一,基于CR与序列特异性TF 的相互作用推断CR 在RE 上的结合位点;二,基于CR 的结合和RE 的可及性,预测RE 的激活状态;三,基于激活RE 上结合的TF 预测目标基因的表达。PECA应用到“DNA元件百科全书”计划 (Encyclopedia of DNA elements,简称ENCODE)中的多细胞类型匹配的染色质状态和基因表达数据上,构建了细胞特异的调控网络。此次针对干细胞分化的时间序列数据的建模,发现重要转录因子及其反馈调控机制,是该建模框架的又一成功应用。用数学模型来解读这些重要的数据,将极大促进对后基因组时代基因调控网络的理解。